Как, наверное, уже многие знают, 10 октября в Стокгольме были объявлены лауреаты Нобелевской премии по химии. Ими стали американские биохимики Роберт Лефковиц (Robert Lefkowitz) из Университета Северной Каролины и Брайан Кобилка (Brian Kobilka) из Стэнфорда. Их работа была посвящена изучению группы рецепторов, сопряженных с G-белками. Давайте вместе попробуем разобраться, что же это за белки и зачем они нужны.
В официальных материалах, опубликованных на сайте Нобелевского комитета, можно найти следующее интересное и драматическое объяснение:
«Вы допоздна засиделись на работе. На небе сияет луна, в то время как вы идете домой от автобусной остановки. Вдруг позади вас раздаются шаги. Они быстро приближаются. «Ничего страшного», — говорите вы себе, — «Просто еще один бедняга засиделся на работе». Но мурашки уже побежали у вас по спине. Сзади действительно кто-то есть...
Ист: MLA style: "The Nobel Prize in Chemistry 2012 - Popular Information"
Вы мчитесь домой. В тот момент, когда вы открываете входную дверь, ваше тело бьет дрожь, сердце колотится, и вы тяжело дышите. Очевидно, что в тот самый момент, как ваш глаз уловил приближающийся силуэт, ваше тело приготовилось к бегству. Мозг отправил первые предупреждающие сигналы вашему телу. Гипофиз вбросил в кровяное русло гормоны, которые стимулировали работу надпочечников. А они, в свою очередь, принялись вбрасывать в кровь кортизол, адреналин и норадреналин, что стало вторым предупреждением: «Пора бежать!» Жировые и мышечные клетки, печень, сердце, легкие и кровеносные сосуды откликнулись немедленно. Кровь наполнилась сахарами и жирами, бронхи расширились, сердце застучало — все это для того, чтобы ваши мышцы получили больше энергии и кислорода. С единственной целью заставить вас бежать со всех ног, чтобы сохранить себе жизнь.
В организме человека взаимодействуют десятки тысяч миллиардов клеток. У большинства из них есть четкие роли. Некоторые накапливают жиры, другие регистрируют зрительное впечатление, производят гормоны или являются частью мышечной ткани. И для нашего существования принципиально важно, чтобы все клетки работали в унисон, чтобы они могли чувствовать свое окружение и знать, что происходит вокруг них. Для этого им нужны сенсоры. Сенсоры на поверхности клетки называются рецепторами. Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка в 2012 году стали лауреатами Нобелевской премии по химии «за раскрытие подробной схемы того, как работают рецепторы, связанные с G-белком» (G-protein—coupled receptors, GPCRs или ГТФ-связывающие рецепторы). К этому семейству относятся рецепторы адреналина (также известного как эпинефрин), дофамина, серотонина, света, вкуса и запахов. Большинство физиологических процессов зависит от рецепторов этого семейства. Через них действует на нас около половины всех лекарственных препаратов, среди которых β-блокаторы, антигистаминные препараты и различные психиатрические средства.
Несомненно, знание и понимание, как работают рецепторы семейства GPCR, чрезвычайно полезны для человечества. Однако эти рецепторы долгое время ускользали от исследователей [прим. авт.: их индетификация до недавнего времени считалась практически невозможной задачей ввиду огромной подвижности, нестабильности и малых размеров этих молеклярных структур].
В конце 19-го века, когда ученые начали экспериментировать с эффектами адреналина на организм, они обнаружили, что это вещество заставляет сердце биться чаще, кровяное давление — возрастать, а зрачки — расширяться. Чтобы проверить предположение о действии адреналина посредством нервных волокон, ученые искусственно парализовали нервную систему лабораторных животных. Однако эффект адреналина сохранялся. Ученые пришли к выводу: у клеток должны быть какие-то рецепторы, которые позволяют им чувствовать химические вещества — гормоны, яды или лекарства — в своем окружении. Но когда исследователи попытались обнаружить эти рецепторы, они натолкнулись на преграду. Захотелось понять, как рецепторы устроены и как они передают сигнал внутрь клетки. Адреналин ведь применялся снаружи клетки, но это приводило к изменению в метаболизме внутри нее. Каждая клетка имеет оболочку — бислойную мембрану из молекул липидов, которая отделяет клетку от внешней среды. Как же проникает сигнал сквозь оболочку? Как может содержимое клетки знать о происходящем снаружи? Рецепторы не удавалось обнаружить в течение десятилетий, но, несмотря на это, ученые умудрились создать препараты, которые оказывали свое воздействие специфически через тот или иной тип рецепторов».
Более двадцати лет кропотливой работы потребовалось нынешним нобелевским лауреатам, чтобы обнаружить данные рецепторы с помощью методов рентгеновской кристаллографии и описать механизм их работы. Ученые показали, какие участки рецептора включены в связывание гормона, какие необходимы для взаимодействия с G-белками, которые, в свою очередь, распределяют сигнальные пути внутри клетки, какие участки вовлечены в регуляцию самого рецептора. Они показали, что внеклеточные петли и образуемый рецептором трансмембранный канал нужны для связывания гормона, а внутриклеточные петли имеют много специальных участков, каждый из которых специфично связывается с определенным типом ГТФ-связывающего белка. Согласно проведенным исследованиям главным отличием исследуемых рецепторов является наличие семи трансмембранных доменов и внутриклеточной части, связывающей G-белок (ГТФазы).
Кристаллическая структура тройного комплекса, образованного β-адренорецептором (выделен синим), гормоном (жёлтый) и внутриклеточным G-белком (Ист.: Nature).
Подробную лекцию Р. Лефковица о ГТФ-связывающих белках (GPCRs), а также об истории создании семи трансмембранных рецепторов можно посмотреть здесь
Важность работ Роберта Лефковица и Брайана Кобилки можно кратко охарактеризовать лишь одним числом: рецепторы, сопряжённые с G-белками являются «мишенями» более чем для 40% всех лекарственных препаратов, выпускаемых в настоящее время на мировом рынке.
Доктор биологических наук, зав. лаборатории молекулярной эндокринологии Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН (Санкт-Петербург) Александр Олегович Шпаков в своем интервью «Полит.ру» прокомментировал значение научного вклада этой работы следующим образом:
«Я считаю, что выбор Нобелевского комитета более чем правильный. Это два гениальных биохимика, которые длительное время работают в области молекулярной эндокринологии, изучая тонкие молекулярные механизмы рецепции гормонов и передачи гормонального сигнала в клетку. В области изучения гормональных рецепторов и сопряженных с ними внутриклеточных сигнальных каскадов работают сотни, и даже тысячи талантливых ученых, но мне сложно назвать кого-то из них, чьи открытия и вклад в сигнальную трандукцию был бы сопоставим с тем, что сделали Лефковиц и Кобилка.
Стоит особо подчеркнуть, что они получили Нобелевскую премию по химии, хотя это работа выполнялась на стыке наук – биохимии, молекулярной биологии, биофизики, фармакологии, и она не в меньшей степени могла бы стать Нобелевской премией по биологии и медицине».
*****
Историческая справка:
Роберт Лефковиц родился в 1943 году в Нью-Йорке. Степень доктора медицины он получил в 1966 году в Колумбийском университете. Затем ученый работал в медицинском центре Говарда Хьюза и в Университете Дьюка в Северной Каролине. В 1968 году Лефковицу с коллегами удалось биохимическими методами обнаружить β-адренэргический рецептор.
Брайан Кобилка родился в 1955 году в Миннесоте. Он закончил Йельскую медицинскую школу, а в настоящее время работает в Стенфорде. Он продолжил исследования Лефковица и первым клонировал ген человеческого β-адренэргического рецептора. Сравнительный анализ его последовательности позволил обнаружить целый класс рецепторов, впоследствии названный рецепторами, связанными с G-белками.
Автору пока ещё -76.
