Высвобождение лекарств в организме только в нужный момент – вот давняя мечта фармацевтов. Факторами, знаменующими этот момент, могут стать изменение температуры, кислотности среды или увеличение концентрации специфических веществ, например, глюкозы. Несомненно, повышение температуры является одним из самых распространенных знаков возникновения заболевания и необходимости введения лекарственных средств, именно поэтому поиск термочувствительных матриц для доставки лекарств является столь важной задачей. В результате ее решения на данный момент уже существует несколько классов термочувствительных соединений, таких как производные поли-N-изопропилакриламида, биодеградирующие полимеры, подобные полиэтиленгликолю, а также полисахариды и их производные. Однако все эти классы соединений имеют недостатки, ограничивающие их применение: первая группа соединений не биодеградирует и довольно токсична, вторая – требует очень большого повышения температуры, кроме того, все они обладают тем недостатком, что из-за свободной диффузии лекарства через пористую структуру гидрогеля большая его часть высвобождается в первый момент, то есть система оказывается в положении «вкл» сразу в момент введения.
При поиске новых материалов надо учитывать ряд необходимых общих требований к системе доставки лекарств:
-
биосовместимость и биоинертность,
-
инкапсуляция лекарства не должна сопровождаться потерей активности,
-
высвобождение лекарств должно быть неинвазивным и по возможности без применения других устройств и
-
лекарство не должно высвобождаться до момента «включения» системы.
В качестве новых материалов, призванных решить все проблемы, отвечая всем требованиям, предлагаются жирные спирты и жирные кислоты. Особенностью этих материалов (phase change materials, PCMs) является фазовый переход при биологических температурах, а именно 1-тетрадеканол плавится при температуре 38-39 ºС, а додекановая кислота – при 43-46 ºС. Ниже температуры плавления оба материала – белые твердые вещества, тогда как при плавлении образуют прозрачные жидкости. Для реализации высвобождения лекарств предлагается вводить в матрицу PCM наночастицы – носители лекарства. Тогда в здоровом организме с нормальной температурой система будет инертной, а при повышении температуры в результате заболевания матрица будет плавиться, наночастицы высвобождаться, и лекарство будет попадать в организм с кинетикой, контролируемой наночатсицами. Скорость высвобождения и начальная температуры могут быть варьированы выбором подходящих материалов матрицы и частиц.
При исследовании возможности применения предложенного метода для визуализации были использованы желатиновые шарики с флуоресцеинизотиацианатдекстраном (FITC). 1-тетрадеканоловые шарики, визуализированные FITC, с размером 238±13 мкм, показаны на Рис. 1, а, а на Рис. 1, b показано конфокальное изображение, на котором хорошо различимы желатиновые шарики с FITC. Далее шарики помещали в чашку Петри и добавляли воду при комнатной температуре, а затем понемногу добавляли теплую (60 ºС) воду и каждую секунду делали флуоресцентные фотографии. На Рис. 1, с видно люминесцирующее изображение 1-тетрадеканольных шариков, которые постепенно плавились, желатиновые шарики высвобождались, и FITC попадал в воду.
Для исследования влияния растворимости шариков в воде на процесс высвобождения лекарств кроме желатина, который хорошо растворим в воде, использовали также шарики из хитозана, растворимого только при подкислении, и PLGA, который в воде не растворим. Во всех случаях при температуре 37 ºС высвобождение не происходит, поскольку шарики полностью окружены твердым однако при 39 ºС профили высвобождения существенно различаются. В случае желатина высвобождение почти полностью происходит в первый момент, тогда как в случае хитозана и PLGA высвобождение происходило постепенно с разной скоростью, что позволяет контролировать кинетику высвобождения лекарств.
Кроме того, для демонстрации возможности двухступенчатого высвобождения лекарств в качестве матрицы было предложено использовать другую матрицу, додекановую кислоту, внедряя ее в 1-тетрадеканол. Из этой додекановой кислоты FITC высвобождается при температуре 44 ºС, что обеспечивает 2 ступени высвобождения (Рис. 3). Конечно, нагрев живого организма до 44 ºС маловероятен, однако локально такой перегрев можно создать.
Таким образом, предложенный подход позволяет контролируемо высвобождать лекарства при необходимой температуре.
